Kawa to jeden z najpopularniejszych napojów spożywany na całym świecie w ilości ok. 1,6 mld filiżanek dziennie. Biorąc pod uwagę jej powszechne spożycie, chroniczna ekspozycja na kawę jest szeroko badana przez ostatnie dziesięciolecia. Co ciekawe, chociaż niektóre doniesienia ostrzegają przed nadmiernym spożyciem tego napoju, badania nad jej umiarkowanym przyjmowaniem wskazują głównie na prozdrowotne skutki i korelację ze zmniejszoną śmiertelnością. Przykładowo, istnieje wyraźny związek między korzyściami zdrowotnymi wynikającymi z umiarkowanego spożycia kawy, takimi jak mniejsza częstość występowania cukrzycy typu 2, choroby Parkinsona czy redukcja stanu zapalnego leżącego u podstaw astmy. Ponadto – jak wskazują najnowsze wyniki badań – istnieje mniejsze ryzyko spadku funkcji poznawczych u osób spożywających większe ilości kawy i/lub herbaty w porównaniu z grupą kontrolną.
Kofeina
(1,3,7-trimetyloksantyna) jest jednym z kluczowych bioaktywnych
składników nasion kawy. To naturalny alkaloid purynowy, który
razem z teofiliną (1,3-dimetyloksantyna), teobrominą
(3,7-dimetyloksantyna) i paraksantyną (1,7-dimetyloksantyna) należy
do grupy metyloksantyn. Do innych związków aktywnych biologicznie
obecnych w nasionach kawy zaliczyć należy trygonelinę (alkaloid
pirydynowy), diterpeny, kwasy chlorogenowe (CGA), tokoferole, kwasy
hydroksycynamonowe czy flawonole.
Stężenie
kofeiny w ziarnach zielonej kawy różni się w zależności od
gatunku: kawa robusta (Coffea canephora) zawiera ok. 2,2–2,8%
kofeiny, natomiast arabica (Coffea arabica) ok. 0,6–1,2%. Proces
prażenia nasion nie wpływa istotnie na zawartość kofeiny.
Alkaloid ten występuje także w liściach krzewu herbacianego
(Camelia sinensis), ostrokrzewu paragwajskiego (Ilex paraguaiensis),
kakao (Theobroma cacao), zarodkach nasion koli (Cola vera) oraz w
ponad 60 innych gatunkach roślin. Zawartość alkaloidu różni się
w zależności od sposobu przygotowania naparu, preferowanej mocy,
gatunku rośliny i marki produktu.
Pobudzający
wpływ kofeiny na ośrodkowy układ nerwowy jest znany i praktykowany
od stuleci. W XIX w. znanym konsumentem i propagatorem spożycia kawy
był m.in. Honoré De Balzac. Obecnie uważa się, że kofeina
jest najczęściej przyjmowanym środkiem psychostymulującym na
świecie, spożywanym głównie w postaci napoju sporządzanego z
palonych, a następnie zmielonych nasion kawowca. Zakres stężenia
kofeiny wynosi od ok. 0,01 (dla kawy bezkofeinowej) do 19,9 mg/g
(kawa włoska) (tab. 1). Jednak większość palonych ziaren kawy
zawiera ok. 10–12 mg kofeiny/g.
Ze
względu na działanie pobudzające i potencjalne prokognitywne
kofeina należy do grupy substancji poprawiających funkcje
poznawcze. Oprócz kofeiny istnieją inne substancje należące do
tej heterogenicznej grupy, np. substancje zawarte w Ginkgo biloba lub
żeń-szeniu.
FARMAKOKINETYKA KOFEINY
Kofeina
podlega szybkiej i prawie całkowitej absorpcji (99%, 29 ± 8 min) z
żołądka (20%) i jelita cienkiego (80%). Udowodniono również
znaczącą rolę błony śluzowej jamy ustnej w procesie wchłaniania.
Ze względu na brak efektu pierwszego przejścia dla alkaloidów ich
wchłanianie jest niezależne od drogi podania, wieku, płci czy
stanu zdrowia. Kofeina jest szybko dystrybuowana do większości
tkanek i narządów. Proces ten jest zależny od jej zawartości w
osoczu, przy średniej objętości dystrybucji rzędu 0,6–1,06
l/kg.
Ponieważ kofeina łatwo przekracza bariery
wewnątrzkomórkowe (ze względu na charakter hydrofobowy), w tym
barierę krew–mózg i łożyskową, jest wykrywalna w
zróżnicowanych płynach ustrojowych, takich jak: płyn
mózgowo-rdzeniowy, ślina, mocz, żółć, mleko, pot czy nasienie.
Selektywność bariery krew–mózg jest ograniczona przez dawkę
kofeiny i poziom alkaloidu w osoczu.
Kofeina jest metabolizowana
głównie przez układ cytochromu P-450, przy czym 90% reakcji
biochemicznych katalizowanych jest przez CYP1A2. Pozostałe reakcje
powiązane są kolejno z CYP1A1, CYP2E1, CYP3A4 oraz CYP2D6, a także
z aktywnością monooksygenazy i N-acetylotransferazy. CYP1A2
bierze udział w demetylacji kofeiny i paraksantyny. Przekształca
kofeinę w paraksantynę (81,5%) lub w mniejszych ilościach w
teobrominę (10,8%) i teofilinę (5,4%). Aktywność enzymu zwiększa
się nawet przy umiarkowanym dziennym spożyciu kawy (trzy
filiżanki), ale takiego efektu nie odnotowano przy dużych dawkach
dobowych. Ważnym krokiem w biotransformacji kofeiny jest także
acetylacja.
Kofeina jest wydalana głównie przez nerki. U ludzi
wydalanie nerkowe oszacowano na poziomie 70% po podaniu doustnym (7,5
mg/kg). Klirens alkaloidu jest silnie zależny od przepływu krwi
przez nerki i wydalania moczu, ponieważ kofeina i jej główny
metabolit – dimetyloksantyna są silnie wchłaniane (98%) w
kanalikach nefronów. Ostatecznie stężenie w moczu jest istotnie
skorelowane z poziomem alkaloidu w osoczu.
Metabolizm
kofeiny zmienia się w trakcie ciąży i w okresie poporodowym. Wpływ
na metabolizm wywiera także stan zdrowia, stosowanie antykoncepcji
hormonalnej czy palenie tytoniu. Otyłość znacząco zwiększa
objętość dystrybucji, szybkość wchłaniania i T1/2 w osoczu, ale
zmniejsza szybkość eliminacji bez istotnego wpływu na klirens.
Biotransformacja jest również związana z prawidłowym
funkcjonowaniem wątroby i nerek. Marskość i/lub wirusowe zapalenie
wątroby to najczęstsze choroby, które mogą zaburzać ten proces.
MECHANIZM DZIAŁANIA KOFEINY
Kofeina
jest naturalnym antagonistą receptorów adenozynowych (A1, A2A, A2B)
należących do transbłonowego białka G i fizjologicznie
stymulowanych przez adenozynę. Pierwsze dwa typy receptorów
obserwuje się głównie w ośrodkowym układzie nerwowym i sercu,
ale A1 zidentyfikowano w większości komórek, podczas gdy wysoką
koncentrację A2A odnotowano w zwojach podstawy mózgu, naczyniach
krwionośnych i płytkach krwi. Oba receptory odgrywają również
istotną rolę w fizjologii mózgu i układu sercowo-naczyniowego.
Regulują krążenie wieńcowe i zużycie tlenu przez mięsień
sercowy. Częstość rytmu serca spada z powodu aktywacji A1, podczas
gdy A2A odpowiada za efekt rozszerzenia naczyń wieńcowych. Ponieważ
adenozyna jest silnym neuroprzekaźnikiem, jej aktywacja wpływa na
różne części śródmózgowia i pnia mózgu przez uwalnianie
dopaminy i glutaminianu. Aktywacja A2A wykazuje ponadto działanie
przeciwzapalne, natomiast A2B może powodować skurcz oskrzeli.
W
wyższych dawkach kofeina blokuje również aktywność
fosfodiestrazy, co prowadzi do inhibicji rozpadu cyklicznych
nukleotydów. Przy wzroście stężenia w osoczu kofeina może
również blokować receptory kwasu γ-aminomasłowego (GABAA) i
zmniejszać wewnątrzkomórkową akumulację wapnia. Jednakże,
działanie to jest widoczne w dawkach 20-, 40- i 100-krotnie wyższych
niż w podawanych w przypadku hamowania receptorów adenozyny.
Kofeina może także hamować peroksydację lipidów i zmniejszać
produkcję reaktywnych form tlenu (RFT). W rzeczywistości chroniczne
przyjmowanie kofeiny łagodzi stres oksydacyjny i poprawia funkcje
mitochondriów. Alkaloid ten jest silnym zmiataczem rodników
hydroksylowych, ponadto zwiększa aktywność S-transferazy
glutationowej i hamuje uszkodzenie błon krwinek czerwonych i ich
apoptozę.
ODDZIAŁYWANIE KOFEINY NA ORGANIZM
Podobnie
jak w przypadku większości ksenobiotyków kliniczne działanie
kofeiny zależy od przyjętej dawki, masy ciała i indywidualnego
stopnia tolerancji (tab. 2). Głównym działaniem alkaloidu jest
stymulacja neuronalna, prowadząca zarówno do poprawy nastroju,
aktywności psychomotorycznej i czujności, jak i zmniejszenia
odczucia zmęczenia i senności. Przy niskich dawkach kofeina może
poprawiać funkcje poznawcze, szczególnie u osób zmęczonych. Taka
aktywność może zostać zakłócona przez lokalne zmiany
adaptacyjne, które stymulują tolerancję alkaloidów. Jednak taki
proces nie zachodzi w ośrodkowym układzie nerwowym, nawet jeśli
opisano zespół odstawienia kofeiny (objawy, takie jak ból głowy,
zmęczenie, trudności z koncentracją, zaburzenia nastroju, objawy
grypopodobne).
Ze względu na pobudzenie receptorów
adenozyny w układzie sercowo-naczyniowym kofeina może nieznacznie
zwiększyć ciśnienie tętnicze krwi. Ponadto w niskich dawkach
zwiększa częstość akcji serca, a w wysokich obniża, ale zwiększa
również sztywność ścian tętnic. Ponadto kofeina zwiększa
uwalnianie reniny, epinefryny (adrenalina) i norepinefryny
(noradrenalina), a także częstość oddechów. Na podstawie
obserwacji wśród osób pijących kawę zasugerowano, że kofeina
może stymulować wydzielanie kwasu solnego i pepsyny w żołądku,
ale podobny efekt odnotowano również w grupach spożywających
produkty bezkofeinowe. U osób z dyspepsją lub z chorobą refluksową
przełyku może ona nasilać objawy dyspeptyczne.
Stała
ekspozycja na kofeinę upośledza tolerancję glukozy, podwyższając
jej stężenie we krwi, zwiększając stężenie insuliny i obniżając
wrażliwość tkanek na ten hormon. Wykazano, że przyjmowanie 200 mg
kofeiny zmniejsza wrażliwość tkanek na insulinę o 35%. Alkaloid
ten wpływa ponadto na uwalnianie kwasów tłuszczowych oraz
glikogenu, ich oksydację, a co za tym idzie – zwiększone
wydatkowanie energii.
Jeśli chodzi o wydolność fizyczną,
kofeina poprawia wyniki sportowe, prowadząc do tachykardii,
wzmożonego napięcia w wyniku skurczu naczyń, podwyższonego
ciśnienia krwi, rozszerzonego układu oskrzelowo-płucnego, ogólnie
zwiększonego tempa metabolizmu i zwiększonej produkcji katecholamin
w osoczu.
WPŁYW NA UKŁAD NERWOWY
Dotychczas,
przynajmniej trzy stymulujące mechanizmy działania kofeiny na OUN
zostały ustalone i obszernie opisane w światowej literaturze
naukowej. Jednym z mechanizmów jest inhibicja ubytku cyklicznego
adenozynomonofosforanu (cAMP) przez zahamowanie aktywności
fosfodiesterazy. Powoduje to gromadzenie się cAMP, co przekłada się
na przedłużone działanie epinefryny, wzmacniając jej działanie.
Drugim mechanizmem jest działanie antagonistyczne (blokujące) wobec
receptorów adenozynowych, a trzecim – mobilizacja wapnia
wewnątrzkomórkowego. Te trzy mechanizmy działania są powszechnie
znane. Postuluje się jednak, że jest ich więcej, w tym działanie
antagonistyczne na receptory kwasu γ-aminomasłowego.
Kofeina
jest badana pod kątem możliwego leczenia chorób
neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba
Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Huntingtona i
choroba Machado-Josepha. Dowody eksperymentalne sugerują, że
głównym celem neuroprotekcyjnego działania kofeiny jest albo
aktywacja, albo hamowanie podtypów receptorów adenozynowych A1 i
A2A. Zastosowanie antagonistów/agonistów receptora adenozyny,
takich jak kofeina, wykazało swoją przydatność nie tylko w
leczeniu, ale także w ochronie przed wymienionymi chorobami,
zmniejszeniu przeczulicy bólowej (hiperestezja),
ekscytotoksyczności, odpowiedzi zapalnej, dyskinezy, akinezji,
deficytów czuciowych i motorycznych oraz śmierci komórek
neuronalnych. Działanie kofeiny jest zależne od dawki i dzieli się
na dwie szerokie kategorie: w mniejszych stężeniach kofeina pobudza
aktywność lokomotoryczną, natomiast w wyższych wywołuje
działanie anksjogenne (potęgujące uczucie niepokoju).
Kofeina
wykazuje także kilka efektów przeciwbólowych. Od wielu lat jest
stosowana jako środek wspomagający w leczeniu bólu. Analgetyczny
efekt działania alkaloidu nie został w pełni poznany aż do roku
1984 r., kiedy to wykazano, że zastosowanie tego związku jako
dodatku zmniejszyło o ok. 40% ilość paracetamolu niezbędną do
uzyskania tego samego efektu terapeutycznego. Badania farmakologiczne
in vitro i in vivo dostarczyły dowodów na to, że kofeina może
mieć działanie antynocyceptywne przez blokowanie receptorów
adenozyny i hamowanie syntezy enzymu cyklooksygenazy-2. Kofeina w
dużych dawkach, ok. 300–500 mg, łagodzi ból głowy m.in. po
punkcjach podoponowych, przy czym wielokrotne podawanie mniejszych
dawek nie skutkuje uzyskaniem tożsamego efektu. Działanie kofeiny
polegające na zwężeniu naczyń krwionośnych, wtórne do
antagonizmu receptora adenozynowego, stoi u podstawy opisanego efektu